Interações mente-matéria aprimoradas após inibição do lobo frontal induzida por EMTr

Abstrato

Uma grande barreira para a aceitação de psi é que os efeitos são pequenos e difíceis de replicar. Para resolver esta questão, desenvolvemos um novo modelo neurobiológico para estudar este fenómeno controverso baseado no conceito de que o cérebro pode actuar como um filtro inibitório psi. Nossa pesquisa anterior em indivíduos com lesão no lobo frontal sugere que esse filtro inclui a região frontal média esquerda. Relatamos nossas descobertas em participantes saudáveis ​​com lesões cerebrais reversíveis induzidas por EMTr . Em apoio à nossa hipótese a priori , encontramos um efeito psi significativo após a inibição da EMTr do lobo frontal médio esquerdo. Este efeito significativo foi encontrado usando umprocedimento de ponderação post hoc alinhado com a nossa hipótese geral. Isto sugere que o cérebro pode inibir psi e que indivíduos com lesões frontais neurológicas ou reversíveis induzidas por EMTr podem constituir uma amostra enriquecida para detecção e replicação deste fenômeno controverso. Nossas descobertas são potencialmente transformadoras na maneira como vemos as interações entre o cérebro e eventos aparentemente aleatórios.

1 . Introdução

Psi é um fenômeno controverso que inclui telepatia (conexões mente-mente), clarividência (percepção de objetos ou eventos distantes), precognição (percepção de eventos futuros) e interações mente-matéria (psicicinese) ( Radin, 2006 ). Embora exista uma literatura bem estabelecida discutindo as evidências empíricas para psi, incluindo a psicocinesia ( Acunzo, Evrard, & Rabeyron, 2013 ; Cardeña, 2018 ; Nelson, 2015 ; Radin, 2006 ; Varvoglis & Bancel, 2015 ; Vernon, 2021 ; Walach , Horan, Hinterberger, & von Lucadou, 2020 ) os argumentos contra a existência de psi incluem que os efeitos são pequenos ( Bosch, Steinkamp, ​​& Boller, 2006 ) e difíceis de replicar sob condições experimentais controladas ( Jahn et al., 2000 ; Moulton & Kosslyn, 2008 ; Walach & Jonas, 2007 ). Além disso, embora tenham sido propostas teorias para explicar psi ( Radin, 2006 ), nenhuma é considerada adequada. No entanto, psi seria de grande importância fundamental se fosse genuíno ( Bosch et al., 2006 ). Assim, são necessários mais estudos de psi bem concebidos e com poder adequado, especialmente aqueles que possam fornecer insights sobre os mecanismos subjacentes. Além disso, uma vez que os supostos efeitos psi devem envolver o cérebro, os modelos neurobiológicos para estudar estes fenómenos são essenciais para o avanço do campo.

Como observamos anteriormente ( Freedman et al., 2018 ), seria de esperar que, se as habilidades psi fossem reais, elas deveriam ter se desenvolvido como características humanas proeminentes devido ao seu significado potencialmente grande. No entanto, este claramente não foi o caso. Assim, pode ter havido uma forte vantagem evolutiva para o surgimento de mecanismos neurobiológicos para inibir estes fenómenos. Os benefícios da inibição de psi podem incluir a prevenção da exposição ao bombardeio constante com estímulos irrelevantes de telepatia, precognição e clarividência que podem desviar a atenção de eventos ambientais que ameaçam a sobrevivência. A mesma noção também pode ser aplicada à inibição de interações mente-matéria que poderiam causar caos no ambiente. Este conceito está de acordo com a teoria da "atenção à vida" proposta por Henri Bergson no início de 1900, na qual ele postulou que o sistema nervoso pode ter evoluído para inibir psi como um mecanismo de proteção para proteger os indivíduos de estímulos que não são de interesse ou benefício para eles ( Bergson, 1914 ; Ehrenwald, 1975 , 1978 ). Esses estímulos podem criar uma distração significativa que pode ter um efeito negativo na sobrevivência. Assim, os mecanismos neurais que filtram esses estímulos, bem como filtram os resultados neurais que resultam em interações mente-matéria, podem ajudar a explicar por que os efeitos psi são tão pequenos e difíceis de detectar. Com base nesse conceito, desenvolvemos um novo modelo neurobiológico para estudar esses efeitos ( Freedman et al., 2018 ; Freedman, Jeffers, Saeger, Binns, & Black, 2003 ). Este modelo sugere que os lobos frontais do cérebro atuam como um filtro para inibir psi e implica que os humanos podem ter habilidades psi inatas que são suprimidas por esse filtro do lobo frontal.

Em apoio ao nosso modelo neurobiológico de inibição psi pelos lobos frontais, relatamos interações mente-matéria significativas em dois indivíduos com lesões cerebrais frontais ( Freedman et al., 2003 , 2018 ). Um tinha pneumoencéfalo hipertensivo e o outro tinha demência frontotemporal variante comportamental associada a uma mutação no gene C9ORF72. A área primária de sobreposição de lesões nos dois participantes foi na região frontal medial esquerda, envolvendo as áreas de Brodmann 9 , 10 e 32. A tarefa experimental foi influenciar a saída de um Gerador de Eventos Aleatórios traduzido no movimento de uma seta na tela de um computador para a direita ou para a esquerda. Em comparação com uma condição de controle bem projetada, ambos os indivíduos demonstraram um efeito significativo ao mover a seta na tela contralateral ao lado da sobreposição da lesão primária, ou seja, para a direita.

Com base em nossas descobertas nos dois indivíduos com danos nos lobos frontais, adotamos uma nova abordagem para ajudar a determinar se a região frontal média esquerda do cérebro atua como um filtro para inibir psi. Este foi o uso de estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr) para induzir lesões cerebrais reversíveis na região frontal média esquerda em participantes saudáveis. Essa abordagem tornou viável testar um número relativamente grande de indivíduos, ao passo que é difícil encontrar muitos participantes da pesquisa com distúrbios neurológicos que afetam a região frontal medial do cérebro.

Como em nossos estudos anteriores, a medida experimental de psi envolveu o tipo de interação mente-matéria conhecida como micropsicocinese ou micro-PK ( Williams, 2021 ). Micro-PK envolve um efeito em pequenos eventos, como a saída de um gerador de números aleatórios que produziria resultados aleatórios na ausência de um efeito micro-PK ( Cardeña, 2018 ) e que só são detectáveis ​​por meios estatísticos ( Varvoglis & Bancel, 2015 ). A tarefa específica em nosso estudo foi influenciar a saída de um Gerador de Eventos Aleatórios (REG) traduzido no movimento de uma seta na tela do computador para a direita ou para a esquerda. Nossa hipótese a priori , conforme pré-especificado em nossa bolsa da Fundação BIAL que financiou esta pesquisa, era que participantes saudáveis ​​com lesões reversíveis induzidas por EMTr afetando a região frontal medial esquerda do cérebro mostrariam maiores efeitos de intenção direita nesta tarefa de interação mente-matéria em comparação para participantes saudáveis ​​sem lesões induzidas por EMTr. Além de nossa hipótese a priori , exploramos os efeitos das lesões induzidas por EMTr que afetam a região frontal média medial direita. Relatamos nossas descobertas usando EMTr em um estudo bem desenvolvido envolvendo participantes saudáveis ​​(n = 108).

2 . Materiais e métodos

2.1 . Considerações éticas

O estudo recebeu aprovação ética da Clinical Trials Ontario (requerimento nº 1511). O principal site do REB é Baycrest Health Sciences em Toronto (requerimento nº 12–51). O consentimento informado por escrito foi obtido antes de inscrever os participantes no estudo.

2.2 . Participantes

Cento e oito participantes saudáveis ​​foram recrutados no banco de dados de participantes Rotman. A Tabela 1 mostra informações demográficas, bem como pontuações de desempenho na Avaliação Cognitiva de Montreal (MoCA), um teste de triagem da função cognitiva ( Nasreddine et al., 2005 ). Os critérios de exclusão foram história de distúrbios neurológicos que afetam o cérebro, transtorno depressivo maior dentro de 90 dias após a entrada no estudo, transtorno psiquiátrico ativo e histórico de psicose ou outros transtornos psiquiátricos significativos, como transtorno obsessivo-compulsivo , transtorno de ansiedade generalizada e transtorno bipolar ( DSM) . -5, 2013 ). O tamanho da amostra de 36 participantes por braço de estimulação com 500 tentativas intencionais e 500 ensaios de controle para cada direção foi determinado com base no poder de 95% para detectar uma pequena interação (f = 0,001) com análise de variância entre o contraste virtual da lesão esquerda ( EMTr esquerda v .EMTr simulada) e efeito de intenção correta (intenção versus controle) assumindo pequena correlação entre medidas repetidas (r = 0,10) e especificando um nível alfa de 5%.

Os participantes foram selecionados usando um questionário padrão para candidatos a EMTr ( Rossi, Hallett, Rossini, Pascual-Leone, & The Safety of TMS Consensus Group, 2009 ). Indivíduos que receberam TMS no passado foram excluídos para evitar o reconhecimento da diferença entre estimulação real e simulada. Os participantes foram distribuídos aleatoriamente em um dos três grupos de acordo com a estimulação: lesão frontal média medial esquerda induzida por EMTr (n = 36), lesão frontal média medial direita induzida por EMTr (n = 36) e EMTr simulada (n = 36). Os participantes também foram distribuídos igualmente para começar com testes de intenção esquerda ou testes de intenção direita. Os participantes foram alocados em seis braços possíveis, ou seja, Estimulação (3) × Ordem (2), por permutação aleatória em blocos de seis.

2.3 . Procedimentos

2.3.1 . Estimulação magnética transcraniana

A TMS foi administrada usando uma máquina Magstim Super Rapid 2 Plus equipada com uma bobina Magstim D70 Air Film em formato de figura 8 (diâmetro externo da bobina de 70 mm) e foi entregue com a alça da bobina apontando para trás a 45° da linha sagital média. A posição ideal para ativação do primeiro músculo interósseo dorsal (FDI) da mão direita, ou seja, o hotspot, foi identificada e marcada com marcador cutâneo. Esta posição estava próxima de C3. Para determinação do limiar motor ativo (AMT), a contração muscular máxima do FDI foi medida primeiro com o nível de eletromiografia (EMG) integrado visualizado em um osciloscópio (Tektronix TBS1052B). O sinal EMG amplificado foi alimentado através de um integrador analógico (Digitimer NL703) com constante de tempo de 200 ms. AMT foi definido como a intensidade mais baixa que provoca Potenciais Evocados Motores (MEPs) de pelo menos 200 μV de amplitude pico a pico em 5 de 10 tentativas durante leve contração isométrica do músculo FDI (20% da contração voluntária máxima). A intensidade do estímulo foi expressa como uma porcentagem da produção máxima do estimulador.

Um protocolo de EMTr, conhecido como estimulação theta burst (TBS), foi desenvolvido como uma forma rápida de alterar a excitabilidade cortical . O TBS contínuo (cTBS) reduz a excitabilidade cortical com um efeito que dura cerca de 20 a 30 minutos ( Huang, Edwards, Rounis, Bhatia e Rothwell, 2005 ). Estudos anteriores mostraram que o cTBS produz um efeito de lesão virtual. Por exemplo, cTBS do córtex temporal superior esquerdo induziu comprometimento temporário no processamento semântico ( Bruckner, Kiefer, & Kammer, 2013 ) e cTBS do córtex parietal posterior direito causou extinção visual no campo visual esquerdo ( Vesia, Niemeier, Black, & Manchas, 2015 ).

O cTBS foi administrado na região frontal média medial, visando as áreas 9 , 10 e 32 de Brodmann. O cTBS consistiu em três rajadas de pulso a 50 Hz distribuídas a cada 200 ms (5 Hz) por 40 s (600 pulsos no total) a 90% AMT. Isto foi ajustado para 95,4% para equalizar a energia aplicada ao mudar da bobina Magstim D70 Air Film em formato de figura 8, usada para determinar AMT, para a bobina Magstim 3910-00 resfriada a ar usada para rTMS (Magstim Inc., comunicação pessoal) . A estimulação simulada foi administrada usando uma bobina Magstim 3950-00 D70 Air Film. Esta bobina elimina efetivamente a estimulação imediatamente sob seu centro, produzindo em vez disso um oval difuso de energia do campo magnético a 3–7 cm do centro, atingindo um pico de 25,3% da energia produzida pela bobina ativa ( Smith & Peterchev, 2018 ). A intensidade simulada foi definida em 150% AMT com um máximo definido em 50% da saída do estimulador. A Tabela 2 mostra as intensidades para AMT, EMTr ativa e EMTr simulada.

A bobina de EMTr foi orientada verticalmente contra a testa com a alça apontando superiormente. Um local alvo correspondente a 1 cm superior e aproximadamente 3 cm à direita ou esquerda do násio foi selecionado, dependendo se o participante foi randomizado para a condição de estimulação direita ou esquerda. Os locais alvo da EMTr foram Fp1 ou Fp2 dependendo do lado da estimulação. A estimulação simulada foi usada para controlar os efeitos da sensação para garantir que nossos achados com EMTr ativa pudessem ser atribuídos à estimulação real da região frontal média medial. Os participantes randomizados para o grupo de condição simulada receberam estimulação simulada no mesmo local que o grupo EMTr esquerdo. O tempo e o som da bobina simulada imitaram a estimulação da bobina de tratamento ativa. No entanto, nenhuma estimulação significativa foi entregue ao local alvo no cérebro.

2.4 . Interações mente-matéria

Conforme descrito anteriormente ( Freedman et al., 2003 , 2018 ), a tarefa experimental era influenciar a saída numérica de um Gerador de Eventos Aleatórios (REG) portátil que produzia 0s e 1s com igual probabilidade a uma taxa de 200 bits por segundo ( Jahn e outros, 2000 ). Cada amostra de 200 bits constituiu uma tentativa. A saída numérica do REG foi traduzida no movimento de uma seta na tela do computador para a direita (Intenção Direita) ou para a esquerda (Intenção Esquerda). O resultado por tentativa foi a soma de 200 bits consecutivos com a soma esperada por tentativa igual a 100. O REG foi obtido da Psyleron, Inc.

A seta movia-se em passos cujo tamanho e direção representavam os desvios acumulados das tentativas em relação ao valor esperado de 100. A linha média da tela foi definida como 100. A fórmula para localização da seta em relação à linha média é a seguinte: D k = (n 1 − 100) + (n 2 − 100) + (n 3 − 100) +…..+ (n k − 100) onde D k = desvio do valor esperado de 100 após a tentativa k e n j = número aleatório gerado pelo REG ao longo de 1 s (soma de 200 0s e 1s consecutivos) na j- ésima tentativa onde j = 1 para k . Se n k − 100 for negativo, a seta se move para a esquerda. Se n k − 100 for positivo, a seta se move para a direita.

O tempo entre a administração da EMTr e a primeira sessão experimental foi de cerca de 2 a 3 minutos. Os participantes foram testados em uma cabine à prova de som. Eles sentaram-se em frente a um monitor de computador mostrando a seta apontando para a direita ou para a esquerda ( Fig. 1 ). Eles foram solicitados a se concentrar em mover a seta na direção para a qual ela apontava. A ponta da seta começou na linha média para cada bloco de tentativas e moveu-se para a direita ou esquerda na tela em pequenos passos de acordo com o desvio cumulativo de 100. Se a ponta da seta estivesse à direita da linha média, isso representaria um desvio cumulativo maior. inferior a 100. Se a ponta estivesse à esquerda da linha média, o desvio era inferior a 100. A ordem de direção foi contrabalançada entre os participantes, ou seja, quatro séries de tentativas na ordem Intenção Esquerda, Intenção Direita, Controle Esquerdo, Controle Direito ou Intenção Direita, Intenção Esquerda, Controle Direito, Controle Esquerdo. Antes da administração dos ensaios de intenção, os participantes receberam EMTr sob um dos três tipos de estimulação: EMTr direita, EMTr esquerda ou EMTr simulada.

Figura 1 . Tela do computador mostrando a posição inicial da seta para cada intenção. a) Direito de Intenção; b) Intenção deixada

Esta figura foi adaptada de uma figura semelhante que apareceu pela primeira vez no Journal of Scientific Exploration. vol. 17, não. 651–668, 2003, sob o título "Efeitos das lesões do lobo frontal na intencionalidade e fenômenos físicos aleatórios" ( Freedman et al., 2003 ) e foi adaptado com permissão.

Conforme descrito anteriormente ( Freedman et al., 2018 ), os participantes receberam instruções que incluíam o seguinte: "Há algumas pessoas que acreditam que se nos concentrarmos suficientemente em algo, podemos afectar a forma como as coisas acontecem. Gostaríamos de ver se existe a possibilidade de as pessoas influenciarem algo apenas concentrando-se nisso." Os participantes foram orientados a ficar de frente para a tela do computador exibindo uma seta apontando para a direita ou para a esquerda com a ponta na linha média. O experimentador continuou com as instruções: "Agora nesta tela há uma seta. Quando estivermos prontos para começar, gostaria que você se concentrasse em fazer a seta se mover na direção para a qual ela está apontando. Aqui está apontando para (esquerda/direita). A seta às vezes pode estar no lado direito e às vezes no lado esquerdo da tela, mas quero que você tente manter a seta no lado (esquerdo/direito) tanto quanto possível. A linha no meio divide a tela nos lados esquerdo e direito. Serão 5 sessões de cerca de 2 min, com duração total de 10 min, durante as quais a flecha estará em movimento. Depois passaremos para a próxima sessão. Lembre-se, eu gostaria que você tentasse manter a seta no lado (esquerdo/direito) tanto quanto possível. Você tem alguma pergunta?" O experimentador diz "esquerda" quando a seta aponta para a esquerda e "direita" quando a seta aponta para a direita.

Cada intenção, ou seja, Direita ou Esquerda, consistia em 500 tentativas apresentadas em 5 blocos de 100 tentativas e durava aproximadamente 10 min. Ao final de cada bloco de 100 tentativas, o experimentador confirmava que o participante entendia a tarefa, respondia a todas as perguntas e iniciava o próximo bloco. Isso levou cerca de 15 a 20 segundos. A posição da ponta da seta foi redefinida para a linha média após cada bloqueio. Após o terceiro bloco, o participante foi solicitado a indicar a direção em que pretendia mover a seta. Após as primeiras 500 tentativas, o experimentador montou a segunda sessão e leu novamente uma versão curta das instruções, indicando que desta vez o participante deveria mover a seta na direção oposta. Houve um atraso de aproximadamente 1 minuto entre o final da primeira sessão e o início da segunda sessão. As duas sessões levaram cerca de 20 minutos para serem concluídas.

Imediatamente após a conclusão das 500 tentativas de intenção direita e 500 tentativas de intenção esquerda, o participante saiu da sala e uma execução de controle de 1.000 tentativas foi realizada sem o participante na sala. As tentativas de controle foram realizadas em dois blocos de 500 tentativas e seguiram a mesma ordem de intenções que o participante completou. Após o primeiro bloco de 500 tentativas de controle, ou seja, 8 min e 20 s após o início do programa de controle, o experimentador entrou na sala para pressionar uma tecla que iniciou o segundo bloco de 500 tentativas de controle e então saiu da sala. Isso levou cerca de 15 a 30 segundos.

Assim, cada participante recebeu 2.000 tentativas. A primeira metade foram testes de intenção em que foram solicitados a mover uma seta na tela do computador para a direita ou para a esquerda. O movimento da seta refletiu a saída do REG. A segunda metade foram ensaios de controle que foram administrados após o participante sair da sala. Dentro de cada uma dessas duas sessões, conjuntos de 500 tentativas eram de direita ou de esquerda.

2.5 . Métodos de análise de dados

O plano de análise para testar a hipótese única a priori com um único termo de produto cruzado num modelo linear foi pré-especificado na bolsa da Fundação BIAL que financiou esta investigação. No entanto, não foi pré-registrado. Para isolar a hipótese a priori de que participantes saudáveis ​​com lesões reversíveis induzidas por EMTr que afetam a região frontal média esquerda do cérebro mostrarão maiores efeitos de intenção direita em uma tarefa de interação mente-matéria em comparação com participantes saudáveis ​​sem lesões induzidas por EMTr, codificamos os três fatores em da seguinte maneira: um contraste de direção definido como 0 para testes à direita e 1 para testes à esquerda, um contraste de intenção definido como +1 para testes de intenção e -1 para testes de controle e dois contrastes para o grupo de EMTr com estimulação frontal esquerda como categoria de referência , ou seja , StimSham definido como +1 para participantes com estimulação simulada e zero caso contrário e StimRight definido como +1 para participantes com estimulação frontal direita e zero caso contrário. Como os ensaios corretos são codificados como zero, a hipótese é testada diretamente pelo produto cruzado bidirecional do StimSham por Intenção.

Executamos um modelo linear de efeitos mistos para saída REG de nível de teste com interceptação aleatória e efeito de intenção aleatória para os participantes. As seguintes variáveis ​​​​foram inseridas no modelo: Intenção (ensaios de intenção versus controle), Direção (ensaios esquerdo versus direito), StimSham (estimulação simulada versus estimulação esquerda) e StimRight (estimulação direita versus estimulação esquerda). Também incluímos todos os termos apropriados de interação bidirecional e tripla. Como a hipótese a priori era de que o efeito experimental (Intenção versus Controle) para ensaios de Intenção Direita seria maior após a EMTr Esquerda do que após a estimulação Sham, o foco a priori estava no termo de produto cruzado Intenção x Estimulação Sham. Relatamos no texto, para cada variável relevante, a estimativa dos parâmetros do modelo na escala original, intervalo de confiança de 95%, estatística t de teste, valor p e medida do tamanho do efeito calculado como d = sqrt(4t 2 /df).

Como a duração da supressão transitória da função neural induzida pela EMTr necessária para reduzir a suposta inibição psi na tarefa experimental é desconhecida aplicamos um procedimento de ponderação cientificamente válido para dar mais peso às observações de ensaios de intenção que estavam mais próximos no tempo da estimulação e menos peso para testes de intenção posteriores. Uma função de peso sigmoidal foi especificada assumindo valores entre um e zero com conicidade média em torno do intervalo entre as primeiras 500 tentativas e as segundas 500 tentativas e inclinação que reduziu a ponderação de 0,73 para 0,27 em 120 tentativas, ou seja, 60 tentativas antes e depois do intervalo. Como antes de coletar seus ensaios de controle, o participante foi escoltado para fora da sala onde os ensaios de intenção foram administrados e o REG foi localizado, a ponderação para esses ensaios de controle foi aumentada rapidamente de volta para uma com função arctan que atingiu um peso de 0,90. por volta do 79º ensaio de controle. O modelo linear de efeitos mistos foi executado com e sem esta ponderação.

Em relação à justificativa adicional para a ponderação, inicialmente foi demonstrado que o cTBS reduz a amplitude dos potenciais evocados motores por 20 a 60 min ( Huang et al., 2005 ), embora a duração média exata e a variabilidade sejam desconhecidas. Uma meta-análise subsequente descobriu que os efeitos do cTBS diminuíram progressivamente ao longo de 60 minutos ( Chung, Hill, Rogasch, Hoy, & Fitzgerald, 2016 ). No entanto, estas estimativas são derivadas exclusivamente de estudos de excitabilidade do córtex motor . Atualmente não se sabe se um curso de modulação semelhante de processos cognitivos superiores pode ser esperado a partir da estimulação de outras regiões corticais. Portanto, a implementação de um procedimento de ponderação leva em conta a eficácia do desgaste do cTBS ao longo do experimento ( Chung et al., 2016 ), ao mesmo tempo em que compara os resultados de diferentes pontos de interrupção correspondentes a diferentes durações.

Embora o procedimento de ponderação tenha sido adicionado post hoc, isto não altera a conclusão de que a nossa hipótese a priori foi confirmada. A razão é que a nossa hipótese a priori é sobre a existência de um efeito e não sobre a sua duração. Além disso, o estudo não foi desenhado para identificar quanto tempo duraria o efeito das lesões induzidas pela EMTr. Sem dados diretos apontando para a duração dos efeitos da EMTr na função da região frontal medial esquerda, presumiu-se que os efeitos durariam cerca de 20 a 30 minutos. Dada essa suposição, a coleta de 1.000 tentativas de intenção durante aproximadamente 20 minutos foi considerada viável e suficiente. Embora a ponderação dos ensaios não tenha sido pré-especificada no plano de análise, é um método padrão para reduzir a influência das observações que podem não refletir a exposição.

Os testes de hipóteses foram realizados a um nível α de 5%. Os parâmetros e estatísticas do modelo foram calculados usando os pacotes lme4 e lmerTest em R (versão 4.2.2). A otimização Nelder-Mead foi implementada para obter estimativas de Máxima Verossimilhança.

2.6 . Calibração de REG

Para procurar padrões não aleatórios nos bits gerados pelo REG, coletamos uma sequência de bits seis vezes em cinco dias diferentes antes da coleta de dados, em seis dias diferentes no ponto médio da coleta de dados e em três dias diferentes em o final da coleta de dados. Em cada dia, os bits foram coletados por cerca de 2 horas e 15 minutos, resultando em sequências colhidas de 1,7 milhão de bits. As sequências de bits foram submetidas individualmente ao conjunto de quinze testes de aleatoriedade do Instituto Nacional de Padrões e Tecnologia (NIST) ( Rukhin et al., 2014 ), alguns com subtestes resultando em 188 testes em cada sequência. O custo de um falso negativo foi considerado substancialmente mais elevado do que o custo de um falso positivo para estes testes de rastreio porque não queríamos concluir falsamente que o resultado do REG era aleatório. Cada um foi realizado a um nível alfa de 1%, mesmo com a expectativa de que pudessem surgir um a três testes positivos, mesmo que a sequência fosse aleatória. Este processo foi concluído antes do início da fase de coleta de dados do estudo, no meio do estudo e no final para garantir que o dispositivo continuasse funcionando sem preconceitos.

Ao longo das 15 sequências colhidas do REG, cada uma das duas não retornou nenhum teste positivo, cada uma das cinco retornou um teste positivo, cada uma das seis retornou dois testes positivos e cada uma das duas retornou três testes positivos. Vinte e três dos testes positivos foram provenientes do teste de modelos não periódicos de 148 subtestes , oito dos quais indicaram uma contagem inesperada de quatro a seis números consecutivos em sequências de 9 bits. Três dos testes positivos restantes foram provenientes do teste de excursões aleatórias com número inesperado de visitas de -2, -3 ou +8 durante passeios aleatórios definidos pela sequência. O único outro teste positivo foi uma única instância do teste Runs que indicou oscilação mais lenta entre números consecutivos do que o esperado. Vinte e três testes positivos não foram considerados anormais em 15 aplicações do conjunto de até 188 testes de hipóteses. Além disso, nenhum desvio consistente da aleatoriedade foi observado nestes 18 testes positivos.

3 . Resultados

Seis participantes randomizados, dois de cada uma das três intervenções de EMTr, não completaram o estudo. Três participantes desistiram antes ou durante a administração da EMTr. Os outros três participantes não compreenderam as instruções do REG. Esses seis participantes foram substituídos no final do cronograma de alocação planejado por seis participantes adicionais que foram alocados de forma determinística para a intervenção e ordem previamente atribuída aos participantes originais retirados.

As características demográficas e clínicas dos 108 participantes incluídos nas análises dos dados estão resumidas na Tabela 1 . Uma vez que os participantes foram distribuídos aleatoriamente para cada um dos seis braços do estudo, não é surpreendente que apenas pequenos efeitos tenham sido observados entre os braços sobre sexo, idade e anos de escolaridade. Uma diferença média foi observada na Avaliação Cognitiva de Montreal (MoCA) ( Nasreddine et al., 2005 ), com pontuações em média ligeiramente mais altas para os participantes da EMTr Sham, cujos primeiros testes experimentais foram mover a seta para a esquerda.

Os níveis do Limiar Motor Ativo (AMT) usados ​​para determinar a intensidade da EMTr estão resumidos na Tabela 2 . A Figura 2 exibe o resultado cumulativo do REG para cada um dos 500 blocos de ensaio calculados em média entre os participantes nas intervenções de EMTr Esquerda, Direita ou Sham e por ordem de intenção para cada intervenção. As linhas azuis representam tentativas à esquerda e as linhas vermelhas representam tentativas à direita. A linha tracejada cinza representa a função de ponderação (não na mesma escala da média cumulativa) usada para focar nos testes de intenção inicial quando se espera que o efeito seja mais forte. Esta representação mostra uma função senoidal através das tentativas de intenção com pesos começando perto de 1, diminuindo até 0,5 em torno da 500ª tentativa, continuando através das segundas 500 tentativas perto de zero, e seguida por uma função arco-tangente subindo rapidamente em direção a 1 para o ensaios de controle.

Figura 2 . Produção média cumulativa de REG no primeiro e no segundo 500 ensaios de intenção e controle para cada uma das três condições de EMTr (direita, esquerda, simulada). A saída REG média cumulativa maior que 100 corresponde à ponta da seta à direita. Vermelho = Intenção Certa; Azul = Intenção Esquerda. A linha tracejada cinza representa a função de ponderação (não na mesma escala que a média acumulada).

Inicialmente assumimos eficácia suficiente da EMTr durante toda a duração da janela de observação. Com base nessa suposição, um modelo de efeitos aleatórios não ponderados não mostrou uma interação significativa (βˆ" role="presentation">�^ = −0,06, LCL = −0,16, UCL = 0,05, t = −1,02, p = 0,31, d = 0,11) entre o contraste de Estimulação Sham (EMTr Esquerda vs. EMTr Sham) e o contraste Experimental (Intenção v. Controle) entre os julgamentos certos. Observamos também que, embora este modelo não tenha convergido, as estimativas para esta interação focal não são substancialmente diferentes daquelas relatadas abaixo para a análise ponderada.

A fim de focar a análise nos ensaios anteriores, quando se esperava que o efeito da EMTr fosse mais forte, aplicamos a ponderação com uma função logística diminuindo ao longo dos ensaios de Intenção e depois aumentando rapidamente para uma assíntota de 1 durante os ensaios de controle com uma função arctan ( Tabela 3 ).

Estimativas de efeito fixo e estatísticas de teste para o modelo linear de efeitos mistos com função de ponderação diminuindo em três ocasiões durante os testes de intenção. A análise primária com a redução gradual colocada em torno da 500ª tentativa pondera as primeiras 500 tentativas próximas de 1, as segundas 500 tentativas de intenção próximas de zero e as 1.000 tentativas de controle próximas de 1. StimRight = EMTr Direita (+1) versus EMTr Esquerda ( 0); StimSham = EMTr Sham (+1) v. EMTr esquerda (0); Intenção = Contraste de Intenção (Intenção (+1) v. Controle (−1)); Direção = Contraste de direção (Esquerda (+1) v. Direita (0)); Como os ensaios de direção certa são codificados como zero, a hipótese é testada diretamente pelo termo de interação bidirecional StimS × I cruzando o contraste de Intenção (ensaios de Intenção v. Controle) com o contraste de Estimulação (participantes de estimulação Sham v. Esquerda). Independentemente de diminuirmos a ponderação em torno do ponto médio dos ensaios de intenção, ou seja, entre os primeiros 500 e os segundos 500 ensaios de intenção ou antes (por exemplo, por volta do 300º ensaio) ou mais tarde (por exemplo, por volta do 700º ensaio), o StimSham × A intenção foi considerada significativa, ou seja, a detecção de um efeito significativo não foi sensível à seleção de um ponto médio específico de conicidade.

∗ p < 0,05, ∗∗ p < 0,01, ∗∗∗ p < 0,001.

Com o ponto médio da redução de ponderação localizado em torno do 500º teste de intenção, o resultado do REG para os testes Right não foi estatisticamente diferente entre os participantes da EMTr Esquerda e da EMTr Sham (t = -1,89, p = 0,060). Para os grupos de EMTr Esquerda, o resultado do REG foi significativamente maior para os ensaios de Intenção Direita do que para os ensaios de Controle Direito (&#x3B2;&#x2C6;" role="presentation">�^ = 0,11, LCL = 0,03, UCL = 0,20, t = 2,59, p = 0,010, d = 0,35). Visando especificamente a hipótese a priori , uma interação significativa foi detectada entre o contraste de intenção (ou seja, ensaios de intenção versus controle) e o contraste de estimulação simulada (ou seja, EMTr esquerda versus EMTr simulada) para ensaios à direita (&#x3B2;&#x2C6;" role="presentation">�^ = −0,17, LCL = −0,29, UCL = −0,05, t = −2,80, p = 0,006, d = 0,38). A Figura 2 mostra a produção média cumulativa de REG acumulada em cada um dos quatro conjuntos de 500 ensaios para participantes dos grupos de EMTr Esquerda (superior), Direita (meio) e Sham (inferior). A saída REG média acumulada maior que 100 indica a posição da ponta da seta no lado direito da tela. O modelo também mostra que o efeito diferencial de intenção para testes à direita entre os participantes da estimulação esquerda e da estimulação simulada é significativamente maior do que para testes à esquerda (&#x3B2;&#x2C6;" role="presentation">�^ = 0,24, LCL = 0,08, UCL = 0,40, t = 2,95, p = 0,003, d = 0,27).

A Figura 3 mostra boxplots para a saída média do REG para (a) as primeiras 500 tentativas de intenção e as primeiras 500 tentativas de controle e (b) para as segundas 500 tentativas de intenção e as segundas 500 tentativas de controle. 3a, vale a pena notar que o resultado médio do REG para os primeiros 500 ensaios de Intenção Direita administrados aos participantes da EMTr Esquerda mostra uma distribuição relativamente simétrica, sem observações atípicas e cerca de três quartos dos valores superiores a 100. Média A saída REG maior que 100 indica a posição da ponta da seta no lado direito da tela.

Figura 3 . Boxplots para a produção média de REG nos grupos Esquerda, Direita e Sham rTMS. (3a) Primeiras 500 tentativas de intenção e primeiras 500 tentativas de controle. (3b) Segunda intenção de 500 e segunda tentativa de controle de 500. A saída média do REG superior a 100 corresponde à ponta da seta à direita. R=Intenção Correta; L = Intenção Esquerda; Linha pesada = mediana; As caixas no gráfico antes e depois do cruzamento representam os grupos de participantes na mesma ordem. Assim, aqueles que iniciaram com tentativas de intenção direita antes do cruzamento continuaram com tentativas de intenção esquerda após o cruzamento; As caixas representam o percentil 25 a 75. Círculos abertos = afastando a maior parte das observações.

Como pode ser visto no painel inferior da Figura 2 , os ensaios de Controle Direito ("primeiros ensaios de controle" e, em menor grau, os "segundos ensaios de controle") retornaram maior produção de REG depois que os participantes Sham receberam seus ensaios de Intenção. Uma vez que este contraste de ensaios de Intenção Direita versus ensaios de Controle Direito entre os participantes da EMTr Sham serviu como um controle para o contraste de Intenção Direita versus Controle Direito nos participantes da EMTr Esquerda, queríamos confirmar que um efeito foi observado nos participantes da EMTr Esquerda, em vez de sendo o efeito devido a um efeito invertido observado nos participantes da EMTr Sham. Como os participantes da Estimulação Esquerda foram codificados como categoria de referência pelo par de contrastes de Estimulação, isso foi confirmado pelo efeito Intenção – relatado acima – que foi significativo (t = 2,59, p = 0,010).

4 . Discussão

Conforme previsto por nossa hipótese a priori , demonstramos que participantes saudáveis ​​com lesões reversíveis induzidas por EMTr visando a região frontal média esquerda do cérebro apresentaram maiores efeitos de intenção direita em uma tarefa de interação mente-matéria em comparação com participantes saudáveis ​​sem lesões induzidas por EMTr. Este efeito significativo foi encontrado somente depois de aplicarmos um procedimento de ponderação post hoc alinhado com a nossa hipótese geral. Aplicamos o procedimento de ponderação na análise estatística porque se esperava que a inibição neural devido à EMTr diminuísse ao longo do tempo. Embora os efeitos da EMTr possam durar de 20 a 30 minutos, a duração exata em nosso estudo não era totalmente conhecida, especialmente porque a intensidade necessária para os supostos efeitos psi pode variar de acordo com as demandas da tarefa experimental. Para explicar o declínio esperado na supressão neural induzida por EMTr, aplicamos maior ponderação aos ensaios de intenção que estavam mais próximos da estimulação no tempo do que aos ensaios que ocorreram mais tarde. Independentemente de definirmos o ponto médio da redução em torno da transição entre o primeiro e o segundo conjunto de 500 tentativas de intenção, em torno da 300ª tentativa ou em torno da 700ª tentativa, o efeito de interação mente-matéria após a lesão frontal medial média esquerda induzida foi significativo. Assim, as nossas conclusões parecem robustas, independentemente de como a ponderação é aplicada.

Assim, replicamos os achados anteriores que relatamos em dois participantes com lesões cerebrais , ou seja, duas vezes em um indivíduo com lesão cerebral devido a pneumoencéfalo hipertensivo ( Freedman et al., 2003 ) e uma vez em um caso com variante comportamental demência frontotemporal devido a uma mutação no gene C9ORF72 ( Freedman et al., 2018 ). Essas descobertas robustas em diferentes patologias cerebrais em pacientes neurológicos, bem como em participantes saudáveis ​​com lesões cerebrais reversíveis induzidas por EMTr , apoiam o conceito de que o cérebro atua como um filtro para inibir psi e que a região frontal média medial esquerda, envolvendo um ou mais dos As áreas 9, 10 e 32 de Brodmann são um componente anatômico chave deste filtro.

Embora nossas descobertas sugiram que a região frontal média esquerda inibe psi, os mecanismos pelos quais isso pode ocorrer são desconhecidos. A esse respeito, observamos anteriormente estados mentais que foram associados a psi ( Freedman et al., 2018 ). Estes incluem imersão mental que leva à perda de consciência de si mesmo e do ambiente imediato ( Jahn & Dunne, 1987 ) e estados alterados, como meditação ( Honorton, 1977 ) e hipnose ( Honorton, 1977 ; Stanford & Stein, 1994 ), nos quais há pode haver uma redução na autoconsciência ( Vaitl et al., 2005 ). Assim, uma vez que a região frontal média medial está envolvida na mediação da autoconsciência ( Amodio & Frith, 2006 ; Morin, 2007 , 2011 ), e uma vez que a autoconsciência reduzida pode facilitar psi ( Honorton, 1977 ; Jahn & Dunne, 1987 ; Stanford & Stein, 1994 ; Vaitl et al., 2005 ), postulamos anteriormente que os danos a esta área podem aumentar o psi através de uma redução na autoconsciência ( Freedman et al., 2018 ). Também sugerimos que, além da redução da autoconsciência, era necessária uma atenção relativamente boa para que os efeitos psi ocorressem ( Freedman et al., 2003 , 2018 ).

A exigência de autoconsciência reduzida combinada com boa atenção para facilitar psi pode ajudar a explicar por que a inibição da região frontal medial esquerda foi associada a um efeito significativo de interação mente-matéria ao mover uma seta na tela de um computador para a direita, ou seja, contralateral ao lado da lesão de EMTr induzida. Além de nossa hipótese pré-planejada relacionada à região frontal média medial esquerda, exploramos os efeitos das lesões induzidas por EMTr afetando a região frontal média medial direita. Quando houve uma lesão de EMTr induzida na região frontal média medial direita, a diferença entre os efeitos da intenção esquerda e da intenção direita, cada um versus controle, foi significativamente atenuada em comparação com a EMTr esquerda. Na verdade, com base na Figura 3a , qualquer efeito devido à inibição da EMTr no lado direito parece ser insignificante. Embora o hemisfério direito tenha um papel proeminente na mediação da autoconsciência ( Keenan, Rubio, Racioppi, Johnson, & Barnacz, 2005 ), ele também tem um papel importante na mediação da atenção ( Mesulam, 1981 ). Como a capacidade de focar a atenção pode ser necessária para que os efeitos psi ocorram, a atenção reduzida devido à inibição da EMTr após a estimulação do lado direito pode ter interferido no surgimento dos efeitos psi. Em contraste, as lesões induzidas por EMTr na região frontal medial esquerda podem ter resultado em uma combinação de autoconsciência reduzida com atenção preservada, ou seja, o perfil cognitivo que pode ser necessário para facilitar os efeitos psi. Mais pesquisas são necessárias para testar essa hipótese.

Um comentário é necessário sobre o modelo de redução de ruído da parapsicologia ( Cardeña, 2018 ; Honorton, 1974 , 1977 ; Storm & Rock, 2009 ), autoconsciência e o conceito do cérebro como um filtro psi-inibitório ( Bergson, 1914 ; Ehrenwald, 1975 , 1978 ). O modelo de redução de ruído conceitua psi como um sinal cognitivo fraco que geralmente é mascarado por ruído cognitivo interno e externo ( Storm & Rock, 2009 ). De acordo com este modelo, a redução do ruído deve melhorar a detecção de psi. Como a autoconsciência pode representar uma forma de ruído interno, a redução da autoconsciência como mecanismo psicológico que pode facilitar o psi está de acordo com o modelo de redução de ruído relacionado ao ruído interno. No entanto, a relação entre o modelo de redução de ruído e a hipótese do filtro cerebral, que constitui a base do nosso trabalho, não é clara no que diz respeito ao ruído externo. A razão é que os fenômenos psi fazem parte do ruído externo com base na hipótese do filtro cerebral ( Bergson, 1914 ; Ehrenwald, 1975 , 1978 ). Assim, de acordo com a hipótese do filtro cerebral, a redução do ruído externo como um todo também reduziria o psi.

Uma observação que requer discussão diz respeito aos dados corretos de controle de intenção no grupo de estimulação Sham. Esses dados de controle mostraram maior produção de REG, que corresponde ao movimento da seta para a direita, em comparação com os ensaios de Intenção Correta. Este efeito invertido no grupo Sham poderia ter contribuído artificialmente para uma interação estatística significativa, mostrando um efeito maior de Intenção Direita após a EMTr do lado esquerdo em comparação com a estimulação Sham, uma vez que em ambos os casos a comparação é para controlar os dados. Para resolver esse problema, examinamos os dados de Intenção Correta versus Controle Direito apenas dentro do grupo de Estimulação Esquerda e encontramos um efeito significativo de Intenção Direita. Isto sugere que o efeito significativo da interação mente-matéria não foi um artefato de um efeito invertido entre os participantes do controle Sham.

Finalmente, o presente estudo, juntamente com nossas pesquisas anteriores ( Freedman et al., 2003 , 2018 ), sugere que indivíduos com lesões cerebrais frontais podem constituir uma amostra enriquecida para detecção de efeitos psi. Assim, estudar participantes com lesões frontais neurológicas ou reversíveis induzidas por EMTr pode facilitar a detecção e replicação de efeitos psi em estudos bem controlados. Nosso trabalho também fornece uma justificativa para replicar ainda mais nossas descobertas usando estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC), um procedimento que pode produzir desativação reversível de populações neuronais. Além disso, nossas descobertas sugerem um possível mecanismo neuroanatômico para o suposto surgimento de psi em outras circunstâncias, como no caso do uso de psicodélicos. Para psicodélicos, isso se baseia na redução do fluxo sanguíneo cerebral no córtex pré-frontal medial após infusão de psilocibina ( Carhart-Harris et al., 2012 ; Luke, 2022 ).

Existem limitações em nosso estudo. Primeiro, embora tenhamos direcionado a EMTr para inibir a função nas áreas 9, 10 e 32 de Brodmann, é difícil ter certeza de que a estimulação foi realmente aplicada nessas áreas. Porém, a estimulação deveria ter sido pelo menos próxima dessas regiões. Em segundo lugar, embora os dados de controle tenham sido coletados em estreita proximidade temporal com os dados gerados quando o participante estava tentando influenciar o movimento da flecha, os dados de controle não foram coletados exatamente ao mesmo tempo e, portanto, não são uma correspondência perfeita com os dados de intenção. . Apesar disso, é improvável que isso tenha levado a um resultado artefato significativo porque submetemos a saída do REG ao conjunto de quinze testes de aleatoriedade do Instituto Nacional de Padrões e Tecnologia (NIST) ( Rukhin et al., 2014 ) e não encontramos nenhum desvio consistente da aleatoriedade. Em terceiro lugar, a simulação não produz a mesma sensação e espasmos musculares que a EMTr real. Não é provável que isso tenha causado resultados falsos positivos, uma vez que não incluímos participantes familiarizados com EMTr. Assim, os participantes do Grupo Sham provavelmente não teriam detectado que receberam estimulação Sham. Por último, embora a nossa hipótese a priori tenha sido pré-especificada na bolsa da Fundação BIAL que financiou esta investigação, o estudo não foi pré-registado. Futuros estudos de replicação são incentivados e devem utilizar uma estrutura pré-registrada.

5 . Conclusões

Nossas descobertas em participantes saudáveis ​​com lesões cerebrais reversíveis induzidas por EMTr são potencialmente transformadoras na maneira como vemos as interações entre o cérebro e eventos aparentemente aleatórios. Eles replicam nossas descobertas publicadas anteriormente em indivíduos com danos nos lobos frontais e apoiam o conceito de que o cérebro serve como um filtro para bloquear os efeitos psi. Isto pode ajudar a explicar por que estes efeitos são tão pequenos e difíceis de replicar em participantes saudáveis.

Nossas descobertas também sugerem que indivíduos com lesões frontais neurológicas ou reversíveis induzidas por EMTr na região frontal média esquerda podem constituir uma amostra enriquecida para detecção e replicação mais confiáveis ​​dos efeitos psi. Assim, estudos com foco neste grupo podem avançar significativamente a pesquisa na área de psi e ajudar a trazer este fenômeno controverso para o domínio da ciência convencional.

Disponibilidade de dados

Todos os dados utilizados no manuscrito serão disponibilizados publicamente no Open Science Framework em osf.io/6rzy8 ( Freedman, Binns, Meltzer, Hashimi, & Chen, 2024 ), exceto dados que sejam de identificação pessoal ou confidenciais. Nosso Conselho de Ética em Pesquisa determinou que os últimos campos de dados são compostos por idade em anos, anos de escolaridade e pontuação do MoCA. Contudo, os campos omissos serão disponibilizados aos pesquisadores mediante solicitação.

Diretrizes de transparência e promoção aberta (TOP)

Nenhuma parte dos procedimentos do estudo foi pré-registrada antes da realização da pesquisa. Além disso, nenhuma parte das análises do estudo foi pré-registrada antes da realização da pesquisa. No entanto, o plano de análise para testar a hipótese única a priori com um único termo de produto cruzado num modelo linear foi pré-especificado na bolsa da Fundação BIAL que financiou esta investigação. A metodologia global também foi pré-especificada no pedido de subvenção BIAL.

Relatamos como determinamos o tamanho da nossa amostra, todas as exclusões de dados, todos os critérios de inclusão/exclusão, se a inclusão/exclusão foi estabelecida antes da análise dos dados, todas as manipulações e todas as medidas no estudo. Confirmamos que os critérios de inclusão/exclusão foram estabelecidos antes da análise dos dados. Dados anonimizados, materiais de estudo digitais, dicionário de dados e roteiro de análise estão disponíveis publicamente no Open Science Framework em osf.io/6rzy8 ( Freedman et al., 2024 ).

Contribuições do autor

Morris Freedman : Conceituação; Aquisição de Financiamento; Investigação; Metodologia; Administração de Projetos; Recursos; Supervisão; Redação – Preparação do Rascunho Original; Redação – Revisão e Edição. Malcolm Binns : Conceituação; Análise Formal; Aquisição de Financiamento; Investigação; Metodologia; Supervisão; Visualização; Redação – Preparação do Rascunho Original; Redação – Revisão e Edição. Jed Meltzer : Análise Formal; Investigação; Metodologia; Recursos; Supervisão; Redação – Revisão e Edição. Rohila Hashimi : Investigação; Metodologia; Administração de Projetos; Redação – Preparação do Rascunho Original; Redação – Revisão e Edição. Robert Chen : Conceituação; Aquisição de Financiamento; Investigação; Metodologia; Supervisão; Redação – Revisão e Edição.

Práticas abertas

O estudo neste artigo ganhou distintivos de Dados Abertos e Materiais Abertos por práticas transparentes. Os dados e materiais utilizados neste estudo estão disponíveis em: https://osf.io/6rzy8

Reconhecimentos

Agradecemos a Brenna Wong, Mallika Samanta, Daniel Moshe e Eliza Cajilig pela assistência no recrutamento e testes de pesquisa, Andrew Kosmopoulos, Elaheh Shamiri, Jejociny Consalas e Nadeem Abdi pela assistência nos testes de pesquisa, e Alain Fournier pelo suporte de TI. Esta investigação foi apoiada por uma bolsa da Fundação BIAL (Grant #210/18) a Morris Freedman, Malcolm A. Binns e Robert Chen. Morris Freedman recebe apoio da Saul A. Silverman Family Foundation como um Programa de Intercâmbio Científico Internacional do Canadá e do Morris Kerzner Memorial Fund. As fontes de financiamento não tiveram envolvimento na concepção do estudo, coleta de dados, análise e interpretação dos dados, redação deste relatório ou decisão de submeter o artigo para publicação.

Referências:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0010945223002733